برای جستجو در بین هزاران پایان نامه در موضوعات مختلف     

      و دانلود متن کامل آنها با فرمت ورد اینجا کلیک کنید     

 
دانلود پایان نامه

سه هزار تا چهارهزار IU ویتامین D دارد تا حجم ویتامین Dتعریف شده بر اساس سلامت استخوان تحت
عنوان 30 نانوگرم بر میلی لیتر D(OH) 25 را ثابت نگه دارد. مجاورت کلی بدن در برابر نور خورشید که منجربه تورم و قرمزی بسیار اندک می شود برای تولید ده هزار IUویتامینD کافی است. مجاورت خیلی زیاد در برابر نور خورشید منجر به کاهش ارتباط اجزاء ساختاری ویتامین D3و پیش ویتامین D3 در ترکیبات غیرفعال و در نتیجه پیش گیری از مسمومیت ویتامین D می شود.D(OH)25از طریق هیدروکسیلاز آلفا یک کلیوی که تحت کنترل هورمون پاراتیروئید (PTH) می باشد تبدیل به هورمون1,25(OH)2 D3 به سبک غدد درون ریز جریان دارد تا جذب کلسیم روده را افزایش داده و تعادل همسان استخوان را سر و سامان بخشد.1,25(OH)2 D3با دریافت کننده ی ویتامین D آن در روده ی کوچک ، فعل و انفعالات صورت می دهد تا موازنه مجرای کلسیم مخاطی ، پروتئین پیوندی کلسیم و سایر انواع پروتئین ها را افزایش داده تا انتقال کلسیم را از مجرای لوله ای شکل روده به جریان خون ارتقاء بخشد.از آنجا که1,25 (OH)2 D3 درجریان خون تنها نیمه عمری معادل 4 ساعت دارد، برای سنجش مقادیرسرمی ویتامین D مورد استفاده قرار نمی گیرد. بنابراین D( 25(OH موجود در جریان خون که داراى نیمه عمرى معادل 3 هفته و نیز مستقل از اثر سایر هورمون های تنظیم کننده ویتامین D است، به عنوان بهترین شاخص کل اندوخته ویتامین D بدن در نظر گرفته می شود. تنها درکمبود شدید VitD( 25(OH وقتی که زیر لایه کاملا تخلیه شود، 1,25 (OH)2 D3 کاهش می یابد. چاقی، پوست های تیره ناشی از پیگمانتاسیون، نقاب زدن، فقدان یا محدودیت تماس با نور خورشید و افزایش سن از جمله ریسک فاکتورهای کمبود ویتامینD در سطح جهانی می باشد. فعالیت α-1-هیدروکسیلازدررژیم های حاوی مقادیرپایین ویتامین D، کلسیم وفسفرافزایش می یابد وتحت تأثیر PTHنیزمی باشد. درگذشته به مقادیر کمتراز ng/ml20از D (25(OHدرسرم کمبود ویتامین D اطلاق می شد درصورتی که به نظرمی رسید احتمالا مقادیر بالاتری از D ( 25(OH برای مناسب ترین عملکرد ماهیچه ای – اسکلتی ودیگرپیامدهای مطلوب برای سلامتی بدن، به عنوان مثال جلوگیری ازسرطان، لازم است. بنابراین افزایشPTH به عنوان شاخص سازگاری دربرابر ویتامین D سیستمیک درنظرگرفته شد. مقادیر PTH به شکل معکوسی متناسب با سطوح کمتراز D ( 25(OH ng/ml32است به طوری که سطح ویتامینD را از 20 به ng/ml ml 32افزایش می دهد در نتیجه مقدار کمتر از ng/ml 32ویتامین D به عنوان سطح کمبود ویتامین D معین شده است مقاومت ماهیچه پروگزیمال با افزایش سطح ویتامین D افزوده شده وحتی در مقادیر بالاترng/ml 40 بهترهم می شود. بنابراین به نظر می رسد که
سطح ng/ml 40ویتامین D برای مناسبترین فعالیت اسکلتی – ماهیچه ای مورد نیاز است. مسمومیت ویتامین D نادر است و تنها در مقادیر سرمی بیشتراز 150ng/mlمشاهده می شود(خان وهمکاران, 12010) .

شکل1-3: نمایش طرح کلى ازاثرات اندوکراین درمقابل اثرات اتوکراین ویتامینD
1 -11نقش اتوکراین ویتامین D در هموستازی پستان:
سلول های اپیتلیایی پستان از گردش25(OH)D به واسطه آنزیم1 الفا هیدروکسیلاز (CyP27B1), 1,25(OH)2D3 تولید می کند اما به جای رها شدن در جریان تاثیر گذار بر کل بدن و این شکل فعال ویتامین D به صورت متمرکز مورد استفاده قرار می گیرد یعنی وارد گردش خون نمی شود بلکه به صورت موضعی در همان بافت پستان به کار می رود . 1,25(OH)2D3با گیرنده ویتامینD ترکیب می شود که در آن وقت با گیرنده رتینوئیک اسید تشکیل هترودایمر می دهد.این کمپلکس مولکول های کمک تنظیمی (Co- Reg) راجذب کرده و این ترکیب مولکول های دارای خاصیت تنظیمی مشترک را بازیابی کرده و به عناصر واکنش گیرنده ویتامین D (VDRE) در ناحیه پروموتوری متصل شود و اثرات رونویسی خود نظیر تکثیر سلولی و
(
افزایش تمایز القا آپوپتوزیس و اتوفاژی را اعمال می کند لازم به ذکر است که مسیر سیگنالینگ ویتامین D در پستان تحت اثر تنظیمی هورمون‌هایی همچون پاراتورمون و استروژن و عواملی مانند کلسیم و فاکتور رشد شبه انسولینی قرار دارد همچنین غلظت جریان25 (OH) Dیک فاکتور کلیدی برای تنظیم سنتز 1, 25 (OH)2D3 در سلول‌های اپی‌تلیال پستان می‌باشدکاهش اجزای ساختار غیر ضروری1,25(OH)2D3با25 هیدروکسی ویتامینDو 24 هیدروکسیلاز (CyP24) صورت می پذیرد .
در نهایت راه های سیگنال دهی ویتامینD در سینه که شرایط را مهیا می کند توسط هورمون ها ، فاکتورهای رشد، کلسیم و پاراتیروئید فعال سازی در ارتباط با ویتامینD، رشد را محدود می کندطی تحقیقاتی که روی اثر ویتامین D بر روی سلول‌های سرطانی پستان انجام شده دیده شده که مصرف ویتامین D سبب افزایش تمایزو آپوپتوزیس در این سلول‌ها می‌شود که این اثر کاملاً قابل مقایسه با فعالیت‌های ضد توموری عواملی مانند آنترا سایکلینها، تاگزانها و تاموکسی فن می‌باشد (خان و همکا ان,2010 ;والش, 2007;اوکلی و همکاران, 12006) .

مطلب مرتبط :   تحقیق درمورد زنان دارای اضافه وزن و کشورهای توسعه یافته

(شکل1-4: نمایش طرح کلی متابولیسم ویتامین D و اثر اوتوکرین ان بر روی سلول های سرطانی سینه
1-12اثرات ضد سرطانی ویتامینِ (1,25(OH)2D3) D :
1-12-1)تنطیم سیکل سلولی به وسیله ویتامین D:
سیکل سلولی از 5 فاز تشکیل شده است که عبارتند از:(G0)، (G1)، (S)، (G2) و (M). تشکیل کیناز‌های وابسته به سیکلین (cdk)و کمپلکس‌های سیکلین مراحل عبور از فاز‌ها را تنظیم می‌کند. این طور که گفته می‌شود ترکیبات ویتامین D با اثر بر سیکل سلولی در بسیاری از سیستم‌های سلولی مانع از پیشرفت در رشد و تمایز می‌شوند(سویی ,2006 1)..در بیشتر گزارشات اظهار شده است که ویتامینDسبب توقف سلول در عبور از فاز G0/1به مرحله S می‌شود. برای پیشروی از مرحلۀ G1 به Sسیکلینهای نوع D(D- Type) با cdk4 یا cdk6کمپلکس‌هایی را تشکیل می‌دهند. این کمپلکس ها کیناز‌های فعالی هستند که به طور اختصاصی پروتئین‌های خانواده Rb (رتینو بلاستوما) را فسفریله می‌کنند. این فسفریلاسیون منجر به غیر فعال شدن Rb می‌شود که در نهایت سبب آزاد‌سازی هیستون دِ استیلاز و القاء رونویسی از ژن‌های ویژه می‌شود. نوعی از سیکلین‌های نوع E به cdk2 فعال شده متصل می‌شود و سبب افزایش میزان فسفریلاسیون در Rb و سوبسترا‌های دیگر می‌شود. در وضعیت‌ هایپو‌فسفریله، Rbفاکتور E2F را رها می‌کند که می‌تواند رونویسی از بسیاری از ژن‌های ضروری برای همانند‌سازی DNA، میتوز و ژن‌های کنترل‌ کننده عبور از فاز‌های بعدی سیکل سلول را فعال کند.یک سیکلین نوع A نیز به cdk2 متصل می‌شود تا سوبسترا‌های جدید در طول فاز S را فسفریله کند(بیدگلی,2010 ) . بازدارنده‌های کیناز وابسته به سیکلین مانند پروتئین‌های INK4, P27, P21 و پروتئین‌های دیگر تشکیل کمپلکس‌های فعال Cyclin- cdk را تنظیم می‌کنند. کلسی تریول و سایر استروئید‌های خانواده ویتامین Dدر بسیاری از انواع سلول‌ها P21 را القاء می‌کنند. اهمیت P21 در عمل ضد تکثیری ویتامینDدر خطوط سلولی( سرطانی پروستات دیده شده است. همچنین مشاهده شده که 1,25 (OH)2D3هم mRNA و هم پروتئین P21 را القاء می‌کند این القا از طریق مکانیسم‌های مختلفی انجام می‌شود. پرو‌موتور P21 محتوی یک VDRE
است وفعال‌سازی رونویسی ژن به طور مستقیم با اتصال به VDR انجام می‌شود(لویی و همکاران ,11996) . و در تحقیقات دیگری دیده شده که این القاء با واسطه فاکتور رشد شبه انسولینی صورت می‌گیرد که به IGFBP3 متصل می‌شود.1.25(OH)2Dسبب افزایش mRNAو خود پروتئین IGFBP3می‌شود (باران و همکاران, 2000 2) .

مطلب مرتبط :   پایان نامه نوآوری های آموزشی و نظریه های یادگیری

شکل1 -5:اثر ویتامین D بر سیکل سلولی
1-12-1اثرات ضد التهابی تهاجم ومتاستاز :
انواع محرک التهابی مزمن به عنوان یک عامل خطر برای توسعه سرطان پستان به رسمیت شناخته شده اند سرطان های التهابی با حضور سلول های التهابی در محل تومور وبیان بالا از واسطه های التهابی مشخص شده است مانند سیتوکیناز ها,کیناز ها و پروستاگلاندین ها در بافت تومور 1.25(OH)2D3بیان چندین ژن که درگیر در مسیر پروستاگلاندین ها هستند را سرکوب می کند چندین مطالعه در شرایط ivivo,invitroدر سرطان پستان نشان داده اند که 1,25(OH)2D3به طور قابل توجهی کاهش بیان سیکلواکسیژناز(COX-2) و تحریک سطح
(
PGDH-15 را نشان داد اما چندین مطالعه تجربی نشان داد ارتباط معکوس بین VDR وcox-2 و 15- هیدروکسی پروستاگلاندین دهیدروژناز و هم چنین بین PGE2وسطح 1,25(OH) 2D3یک پیوند امکان پذیر بین ارتباط VDRوژن هدف و متابولیسم پروستاگلاندین در سرطان پستان و سرطان تخمدان نشان داد و جالب توجه است که یک اتصال محکم بین COX-2و آروماتاز در بیماران مبتلا به سرطان پستان مشاهده شد 1,25(OH)2D3.بیان آروماتاز را در سلول های سرطانی کاهش می دهد و منجر به کاهش سنتز استروژن می شود.
2 مکانیسم تنظیمی پایین از 1,25(OH)2D3 از طریق آروماتاز در سرطان سینه وجود دارد .
الف)یک سرکوب مستقیم از رونویسی آروماتاز از طریق پروموتورIIب) یک اثر غیر مستقیم به علت کاهش در سطح و فعالیت PGE2 که یک محرک عمده رونویسی آروماتاز از طریق پروموتور II در سرطان پستان است1,25(OH)2D3نیز تنظیم پایین سطح ER+ از طریق سرکوب مستقیم رونویسی و تنظیم پایین E2و گیرنده ER+ باعث کاهش قابل توجهی از سطح استروژن در سلول های سرطانی می شود سلول های سرطان پستان ER- در شرایط invitro تهاجمی هستند و در invivo بسیار متاستاتیک هستند 1,25(OH)2D3پتانسیل تهاجمی را در سلول های سرطانی کاهش می دهد (فنگ وهمکاران,2002) .
1-12-2اثرات ویتامین D بر روی آپوپتوز:
آپوپتوزیک مکانیسم فیزیولوژیکی از دست دادن سلول است آپوپتوز نقش مهمی در توسعه ودگر دیسی توان اندام ها در بسیاری از بیماری ها از جمله سرطان پستان دارد القاء آپوپتوزیس بوسیله ویتامین Dیک نقش کلیدی در توقف رشد سلولی ایفا می‌کند. در بسیاری از انواع سلولی آنالوگ های ویتامین D محتوای پروتئین‌های تنظیمی آپوپتونیک خانواده bcL-2 را تغییر می‌دهند.ویتامین D بر سطح پروتئین‌های پرو‌آپوپتوتیک (bax-bak)و پروتئین‌های آنتی‌آپوپتوتیک(bcl-2, bcl-xl)تأثیر می‌گذاردو توازن این پروتئین‌ها را به سمت آپوپتوزیس تغییر می‌دهد(فنگ وهمکاران,2002) .
1-12-3اثرات ژنومی از 1,25(OH)2D3:

دسته بندی : علمی